成長ホルモンは、本当に「若さのホルモン」なのでしょうか？
成長ホルモンという名前は、若さによく似合います。
体を成長させ、筋肉を作り、体を修復するホルモン。
それなら、年齢を重ねるほど、もっと補充すべきなのでしょうか。
ところが、人において、正反対の問いを投げかける例が見つかりました。
成長ホルモンの信号がうまく伝わらない人たちでは、がんと糖尿病が非常にまれだったのです。
さらに興味深いのは、その人たちが痩せていたわけでもないという点です。
この逆説の主役が、ラロン症候群です。
成長ホルモンはあるのに、体がその信号を受け取れない
ラロン症候群は、成長ホルモンが不足して起こる病気ではありません。
成長ホルモンが作用するには、細胞の成長ホルモン受容体（GHR）が、その信号を受け取る必要があります。
通常はこの過程を通じて、肝臓をはじめとする組織で、IGF-1、すなわちインスリン様成長因子1の産生が促されます。
IGF-1は、体の成長を助ける重要な信号です。
ところがラロン症候群では、遺伝的な異常によって受容体の機能が損なわれます。
成長ホルモンが十分にあっても、あるいは高値であっても、信号がうまく伝わらず、IGF-1は非常に低くなります。
ホルモンがないのではなく、そのメッセージが届かない状態です。
その結果、高度の低身長や体組成の変化が生じます。
この希少疾患が老化研究で注目されたのは、生涯にわたって成長の信号が弱い人に何が起こるのかを調べることができたためです。
22年間の観察で、がん1例、糖尿病0例
2011年、エクアドルの成長ホルモン受容体欠損の集団を調べた研究が、Science Translational Medicineに発表されました。
研究者たちは、1988年から99人を観察しました。
観察開始前に亡くなった53人の情報と、受容体欠損のない親族1,606人の病気・死亡に関する情報も、併せて調べました。
観察集団で確認されたがんは1例で、その人は治療後も生存していました。
2型糖尿病は確認されませんでした。
一方、親族ではがんと糖尿病が報告されていました。pmc.ncbi.nlm.nih.gov
もちろん、希少な遺伝性疾患の集団を対象とした観察研究だけで、一般の人の治療法を決めることはできません。
しかし、1つの問いを投げかけるには十分です。
成長を促す信号は、生涯にわたって強いほどよいのでしょうか。
体脂肪は多いのに、必要なインスリンは少なかった
この話で特に興味深いのが、体脂肪です。
ラロン症候群の患者には、体脂肪率が高いという特徴があります。
私たちがよく考える関係は、体脂肪が増えるとインスリン抵抗性が高まり、やがて2型糖尿病に進みやすくなる、というものです。
しかし、この集団では別の組み合わせが見られました。
2015年の追跡研究の主な比較には、受容体欠損のある成人27人と、親族の対照群35人が参加しました。
年齢、性別、BMIを合わせても、受容体欠損群の方が体脂肪率は高い状態でした。
ところが、空腹時インスリン、糖負荷2時間後の血糖、中性脂肪は、むしろ低かったのです。
別の小規模な食事試験では、受容体欠損群7人と対照群11人に、同じ高カロリー食を提供しました。
受容体欠損群の平均インスリン濃度は対照群の約3分の1で、血糖も低い値でした。academic.oup.com
血糖を調節するのに必要なインスリンが少なかった、ということです。
研究者たちは、これを高いインスリン感受性と関連づけて解釈しました。
体脂肪が多いという事実と、血糖をうまく調節できないという事実は、まったく同じ情報ではありません。
ただし、肥満が無害という意味ではありません。
この人たちは、特殊な遺伝的・ホルモン的環境を持つ集団です。
ここから得られる示唆は、脂肪の量だけでは代謝状態をすべて説明できないということです。
成長の信号は、損傷した細胞にも有利に働くことがあります
成長の信号は、正常な細胞に必要です。
しかし、損傷した細胞もその信号を利用したら、どうなるでしょうか。
GH–IGF-1軸と、その下流にある成長関連の経路は、細胞の成長と生存に関わっています。
栄養状態に反応して、たんぱく質合成や細胞の成長を調節するmTORも、ここにつながっています。
正常な組織を作る機能と、異常な細胞が生き残るのに有利な機能は、一部重なることがあります。
2011年の研究には、患者の血清を用いた細胞実験も含まれていました。
その血清にさらしたヒト乳腺上皮細胞では、酸化ストレス条件下でDNA損傷が少なく、細胞が自らを除去するアポトーシス反応は、より強くなりました。
これで、患者の体内でがんが少なかった理由が、完全に証明されたわけではありません。
ただし、成長の信号が弱い環境が、細胞の損傷への対応を変え得るという手がかりにはなります。
私はここで、「細胞を生かす」という表現を、改めて考えさせられます。
健康な細胞を守ることは重要です。
しかし、元に戻せないほど損傷した細胞なら、除去される方が、体全体にとっては有利かもしれません。
すべての細胞の生存を助けることと、1人の人間の健康を守ることは、同じ目標ではない可能性があります。
マウスの長寿と、人の長寿は区別しなければなりません
成長ホルモン受容体がうまく働かないマウスも、人と同じように体が小さくなります。
以下は、実際の研究に使われたマウスの写真です。
左の野生型マウスと、右端の受容体欠損マウスを見ると、体格の違いがわかります。
動物では、成長ホルモンの作用を弱めた一部のマウスモデルで、寿命の延長が観察されています。
2016年には、生後6週で成長ホルモン受容体の遺伝子を除去したマウスの研究でも、雌の最大寿命が延びました。
雄では、同じ結果は見られませんでした。pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
成長の信号と寿命の関係は、性別や介入時期によっても異なり得る、ということです。
一方、エクアドルの人を対象とした研究では、寿命の延長は証明されませんでした。
事故、アルコール関連の原因、けいれん性疾患などが、死亡原因の大きな割合を占めていました。pmc.ncbi.nlm.nih.gov
がんや糖尿病がまれだったという観察と、全体としての生存期間が延びたという結果は、別のものです。
特定の病気のリスクが下がっても、ほかの死亡原因が残れば、全体の寿命は変わらないことがあります。
1つの病気を減らすこと、健康に暮らすこと、長く生きることは、それぞれ確認すべき結果です。
「若い体の特徴」があることは、「ゆっくり老化する体」であることなのでしょうか？
筋肉が増え、脂肪が減り、皮膚が厚くなるという話は魅力的です。
目に見える変化があるからです。
しかし、体組成や見た目が若い人に似てきただけで、長期的な病気のリスクや寿命まで改善したと判断することはできません。
ラロン症候群が投げかける問いは、まさにこれです。
若く見せる成長の信号と、長く健康に暮らすための信号は、必ず同じなのでしょうか。
私は、抗老化研究を見るとき、この2つを分けて考える必要があると思います。
何が増えたかだけでなく、その変化によって機能が改善したか、病気が減ったか、効果がどれほど持続したかも、一緒に見る必要があります。
ホルモン値が上がったという事実だけでは、老化が遅くなったとは言えません。
逆に、下がったという理由だけで、よくなったとも言えません。
成長すべきときに成長し、修復すべきときに修復する体
それなら、成長ホルモンとIGF-1をできるだけ低くすればよいのでしょうか。
そう結論づけると、この研究で最も興味深い部分を見落としてしまいます。
私たちは筋肉を維持し、傷を治し、正常な組織を新しく作らなければなりません。
その過程には、成長の信号が必要です。
同時に、損傷したたんぱく質を片づけ、異常な細胞を取り除き、組織の質を管理することも必要です。
成長と維持・修復は、互いに影響し合っています。
どちらか一方を永続的に最大化することが、健康寿命にとって最適だと断定することはできません。
ここからは、この研究を踏まえた私の解釈です。
抗老化で重要なのは、成長の信号の強さだけでなく、状況に応じて調節する能力なのかもしれません。
成長を必要とする組織や時期には十分に成長し、維持や修復が必要な状況では、それに応じて資源を配分すること。
これは、特定のホルモンを下げたり、特定の生活習慣でこの2つの状態を自由に切り替えたりできるという処方ではありません。
どのような介入が人の健康寿命を実際に延ばすのかについては、別の研究が必要です。
ただし、抗老化という名目で何かを補充するとき、問いをより精密にすることはできます。
「若いときに多かったから、また増やすべきだ」で止まらず、今の自分の体で何を改善し、どのような代償があるのかを問うべきです。
ラロン症候群は、成長ホルモンがよいホルモンか悪いホルモンかを判定する話ではありません。
成長に有利な条件が、生涯の健康にも常に有利なのかを問う話なのです。
主な参考文献
Guevara-Aguirre J, et al. Growth Hormone Receptor Deficiency Is Associated With a Major Reduction in Pro-aging Signaling, Cancer, and Diabetes in Humans. Science Translational Medicine. 2011;3(70):70ra13。
Guevara-Aguirre J, et al. GH Receptor Deficiency in Ecuadorian Adults Is Associated With Obesity and Enhanced Insulin Sensitivity. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2015;100(7):2589–2596。
Junnila RK, et al. Disruption of the GH Receptor Gene in Adult Mice Increases Maximal Lifespan in Females. Endocrinology. 2016;157(12):4502–4513。
体をさらに成長させることと、体をより長く守ることは、同じことではありません。