年齢とともに髪や筋肉が減ることは、よく知られています。では、染色体を失うこともあるとご存じでしたか。
男性は年齢を重ねると、一部の血液細胞でY染色体が丸ごと失われることがあります。
これは「モザイク型Y染色体喪失」、英語ではmosaic loss of Y chromosome、略してmLOYと呼ばれます。
とても珍しい遺伝性疾患のように聞こえますが、高齢男性では思った以上によく見られます。2019年に発表された大規模研究では、70歳の男性の約44%でこの変化が検出されました。1
染色体が失われたのに、細胞はどうして生きていられるのでしょうか。そして、血液細胞に起きた変化が、心臓にも影響するのでしょうか。
1. Y染色体のある細胞と、ない細胞が共存しています
男性の細胞には、X染色体とY染色体が1本ずつあります。しかし、生きていく間に、一部の細胞でY染色体が失われることがあります。特に、血液を作る細胞の系列でよく見られます。
すると、同じ人の体内に、Y染色体のある細胞とない細胞が混在するようになります。遺伝的な構成の異なる細胞が、1人の体内に共存する状態を「モザイク」といいます。
白血球を100個調べるとしましょう。80個にはXとYの両方があり、残りの20個にはYがなく、Xだけが残っていたら、その人の血液には2種類の細胞が共存していることになります。
出典：Thompson DJ et al., Nature, 2019;575:652–657。mLOYの概念をもとにReverse Entropyが独自作成。画像の出典 Reverse Entropyによる独自作成。原著論文の図版は複製していません。
これは、全身の細胞が一斉に変わる現象ではありません。一部の血液細胞に後天的に起きる変化で、影響を受けた細胞の割合も人によって異なります。
したがってmLOYは、一つの確定した病名というよりも、一部の細胞でY染色体が失われている状態を指す言葉と理解してください。1
2. 染色体を失った細胞も、生き残って増えることがあります
細胞が分裂するときには、DNAを複製し、染色体を2つの娘細胞に分配します。この過程で、染色体が正しく分配されないといったエラーが起きることがあります。
血液を作る造血幹細胞でも、こうした変化が起こり得ます。Y染色体を失った細胞が生き残って子孫を作ると、同じ変化を持つ血液細胞が増えることがあります。1
興味深いのは、染色体を1本失ったからといって、その細胞が必ずすぐに死ぬわけではないという点です。
一部は生き残って増殖を続け、血液細胞の集団の一定割合を占めます。Y染色体の喪失という変化と、細胞分裂が止まる「細胞老化」は、区別して考える必要があります。
3. 70歳の男性では約44%で検出されました
2019年にNatureに発表された研究は、英国バイオバンクの男性205,011人のゲノムデータを解析しました。
研究チームが感度を高めた解析法を用いたところ、mLOYが検出された人の割合は、40歳で約2.5%、70歳で約43.6%でした。この研究の70歳男性では、10人中4人以上で検出されたことになります。1
出典：Thompson DJ et al., Nature, 2019;575:652–657、ResultsおよびFigure 1に関連して報告された数値。Reverse Entropyが再構成。画像の出典 Reverse Entropyによる独自作成。原著論文の図版は複製していません。
この数値は、それぞれの年齢でmLOYが検出された人の割合です。一方、先ほど白血球100個を例にしたのは、1人の体内で変化が起きた細胞の割合でした。
検査の感度や判定基準によって、検出率は変わり得ます。ここで注目したいのは、高齢男性の一部の血液細胞では、こうした変化がかなりよく見られるという事実です。
4. 喫煙との関連があります
年齢のほかに、繰り返し確認されている関連因子の一つが喫煙です。
2016年にNature Geneticsに発表された研究では、現在喫煙している人でmLOYがより多く見られました。禁煙後の期間が長いほど、その関連は弱まる傾向がありました。遺伝的な素因も関係していました。2
この研究が扱ったのは、失われた染色体を作り直す過程ではなく、mLOYが観察される頻度と喫煙歴の関係です。
私は、この点を大切に考えています。一部の細胞の遺伝的変化が、年齢だけでなく、私たちが経験する環境や生活習慣にも結びつき得ることを示す証拠だからです。
5. Y染色体は、性の決定以外に何をしているのでしょうか？
Y染色体というと、まず性の決定や生殖機能を思い浮かべます。そのため、高齢になってから血液細胞のY染色体がなくなっても、大きな影響はないように感じるかもしれません。
ところが、ヒトの免疫細胞を解析した2021年の研究では、Y染色体を失った細胞で、ほかの染色体にある遺伝子の働きも変化していることが観察されました。どの遺伝子の働きが変わるかは、免疫細胞の種類によって異なりました。3
遺伝子発現とは、細胞がどの遺伝子の情報を、どれくらい使うかということです。Y染色体の喪失が、細胞全体の働き方に関係し得ることを示す手がかりです。
会社に例えるなら、一つの部署の変化が、ほかの部署の仕事にも影響する状況を考えるとよいでしょう。
では、このように変化した免疫細胞は、ほかの臓器にも影響するのでしょうか。
6. 血液細胞の変化によって、心臓病による死亡の可能性が高まりました
2022年7月、Sano氏らの研究チームは、mLOYと心疾患を結びつける研究をScienceに発表しました。
研究チームは、英国バイオバンクの男性の血液ゲノムデータと死亡データを解析しました。追跡期間の中央値は11.5年でした。
白血球のうちY染色体を失った細胞の割合と、心血管疾患関連の死亡には関連が見られました。探索的な解析として、Y染色体を失った白血球が40%を超えるかどうかで群を分けたところ、この群の心血管疾患関連死亡リスクは、比較群より相対的に約31%高くなっていました。4
ヒトの追跡データに見られたこのつながりは、どう説明できるのでしょうか。研究チームはマウス実験を用いて、血液細胞のY染色体喪失が心臓に影響する過程を、さらに詳しく調べました。
7. 心臓の細胞を変えなくても、心臓に変化が起きました
研究チームは、遺伝子編集でY染色体を除去した骨髄細胞をマウスに移植しました。血液を作る細胞の系列にmLOYが生じたモデルを作ったのです。
これらのマウスでは、加齢とともに心臓の線維化が増え、心機能がより大きく低下しました。
線維化とは、組織に瘢痕のような線維性の物質が過剰に蓄積する現象です。心臓が収縮・拡張するには、組織が柔軟に動く必要があります。過剰な線維化は、その動きを妨げることがあります。
研究チームが注目したのは、心臓に入ってきたマクロファージでした。マクロファージは、傷ついた組織を片づけ、修復過程にも関与する免疫細胞です。Y染色体を失ったマクロファージは、線維化を促進する性質を示しました。4
出典：Sano S et al., Science, 2022;377:292–297。研究内容をもとにReverse Entropyが独自作成。画像の出典 Reverse Entropyによる独自作成。原著論文の図版は複製していません。
この過程には、TGF-β1というシグナルが関与していました。聞き慣れない名前かもしれませんが、組織の修復や基質の生成を調節するシグナルの一つと考えてください。このシグナルが過剰になると、線維芽細胞が活性化し、組織に基質がたまりすぎることがあります。
心臓に圧負荷をかける追加実験では、TGF-β1を阻害する抗体が、mLOYマウスの心機能の悪化を一部軽減しました。4
心臓の細胞の染色体を直接変えなくても、血液に由来する免疫細胞の変化が、心臓の状態を変え得たのです。
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8. 臓器が老いていく原因は、どこから始まるのでしょうか？
実は、私が最も知りたいのはこの点です。
ある臓器が老いていく原因は、その臓器の中だけにあるとは限らないのではないでしょうか。
心機能が低下すると、私たちは自然に、まず心臓そのものを考えます。しかし、この研究が示した過程は、骨髄と血液細胞から始まっています。免疫細胞が伝えるシグナルが変わることで、ほかの臓器の組織の状態にも影響するのです。
建物に例えるなら、管理や修理を担うチームの働き方が変わった状況と考えられます。
修理を多くすれば、いつもよいとは限りません。必要な部分を直すべきなのに、動く必要のある構造物まで硬く埋めてしまえば、かえって機能を妨げることがあります。
今後、mLOYがどの免疫細胞の機能をどの程度変えるのか、その影響を調節する方法はないのかが、さらに具体的に明らかになることを期待しています。抗老化を考えるときには、一つひとつの細胞の損傷とともに、細胞同士がやり取りするシグナルや、組織を維持する仕組みも重視すべきだと考えています。
9. 今、検査や治療を受けるべきでしょうか？
mLOYは、通常の血液検査の白血球数だけで確認できる変化ではありません。研究では、血液細胞のDNAを解析してY染色体喪失の有無や程度を推定したり、細胞の染色体を直接確認したりする方法が用いられます。1 4
この記事で紹介した研究は、一般の男性にスクリーニング検査を行い、その結果に基づいて治療すれば心疾患が減るかどうかを評価した臨床試験ではありません。したがって、この結果だけを根拠に、特別な薬やサプリメントを始める理由はありません。
検出されたからといって、必ず心臓病になるわけでもありません。変化が生じた細胞の割合や健康状態は人によって異なるので、過度に心配する必要はありません。
私は今、この現象を不安の理由にするよりも、男性の老化と免疫細胞をより深く理解するための手がかりとして捉えるのがよいと考えています。
おわりに
私たちは、遺伝子は生まれたときに決まり、一生変わらず保たれるものと考えがちです。モザイク型Y染色体喪失は、生きていく間にも一部の細胞の遺伝的構成が変わり得ることを示しています。
そして、その変化の影響は、該当する細胞だけで終わらないかもしれません。血液細胞の変化がほかの臓器の修復や機能に影響するのなら、老化を見る視野も広げる必要があります。
「どの臓器が老いたのか？」に加えて、「では、その臓器をもう一度若返らせる方法もあるのではないか？」
小さな染色体1本の喪失が投げかける問いです。私は、こうしたつながりを理解する研究が、これからの抗老化治療に新たな可能性を開いてくれることを期待しています。
参考論文
1. Thompson DJ, et al. Genetic predisposition to mosaic Y chromosome loss in blood. Nature. 2019;575:652–657. DOI: 10.1038/s41586-019-1765-3. 論文 · 公開全文
2. Zhou W, et al. Mosaic loss of chromosome Y is associated with common variation near TCL1A. Nature Genetics. 2016;48:563–568. DOI: 10.1038/ng.3545. 論文 · 公開全文
3. Dumanski JP, et al. Immune cells lacking Y chromosome show dysregulation of autosomal gene expression. Cellular and Molecular Life Sciences. 2021;78:4019–4033. DOI: 10.1007/s00018-021-03822-w. 公開全文
4. Sano S, et al. Hematopoietic loss of Y chromosome leads to cardiac fibrosis and heart failure mortality. Science. 2022;377:292–297. DOI: 10.1126/science.abn3100. 論文 · 公開全文
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