我们都知道，随着年龄增长，头发和肌肉会减少。但你知道，染色体也可能丢失吗？
男性年龄增长时，某些血细胞中的整条Y染色体可能消失。
这叫作嵌合性Y染色体丢失，简称mLOY。
听起来像是一种极罕见的遗传病，但在老年男性中，它比想象中常见。2019年发表的一项大型研究，在约44%的70岁男性中检测到了这种变化。 1
少了一条染色体，细胞为什么还能存活？血细胞的改变，也会影响心脏吗？
1. 有Y染色体和没有Y染色体的细胞共存
男性细胞有一条X染色体和一条Y染色体。但在一生中，有些细胞会丢失Y染色体，造血细胞谱系中尤其常见。
于是，同一个人的体内会混合存在有Y染色体和没有Y染色体的细胞。一个人体内存在遗传组成不同的细胞，这种状态称为“嵌合”。
想象一下，检查100个白细胞，其中80个既有X又有Y，剩下20个丢失了Y、只剩X，那么这个人的血液中就同时存在两类细胞。
来源：Thompson DJ et al., Nature, 2019;575:652–657。Reverse Entropy根据mLOY概念原创绘制，未复制原论文图片。 图片来源
这并不意味着全身所有细胞同时发生改变。它是部分血细胞获得的后天变化，受影响细胞的比例因人而异。
与其将mLOY理解为一个明确、单一的疾病名称，不如把它理解为描述部分细胞丢失Y染色体的状态的术语。 1
2. 丢失染色体的细胞，仍可存活并增殖
细胞分裂时会复制DNA，并把染色体分给两个子细胞。这一过程可能出错，包括染色体未能正确分配。
产生血细胞的造血干细胞也可能发生这种改变。如果丢失Y染色体的细胞存活下来并产生后代，携带同样变化的血细胞就可能增多。 1
有趣的是，丢失一条染色体，并不一定使细胞立即死亡。
其中一些会继续存活、增殖，成为血细胞群体的一部分。Y染色体丢失必须与细胞停止分裂的“细胞衰老”区分开来。
3. 约44%的70岁男性中检测到了这一现象
2019年发表于《Nature》的研究，分析了英国生物样本库205,011名男性的基因组数据。
采用更灵敏的分析方法后，研究者发现，可检测到mLOY的人群比例在40岁时约为2.5%，70岁时为43.6%。换句话说，这项研究中每10名70岁男性，就有超过4人被检测到这一现象。 1
来源：Thompson DJ et al., Nature, 2019;575:652–657，结果部分及图1相关说明中的数值。Reverse Entropy重新绘制的原创图，未复制原论文图片。 图片来源
这些数字表示，各年龄人群中检测到mLOY的人数比例。前面100个白细胞的例子，说的则是同一个人体内发生改变的细胞比例。
检出率会随检测灵敏度和所用标准而变化。这里值得关注的是，老年男性的部分血细胞出现这种改变，并不少见。
4. 它与吸烟有关
除了年龄，吸烟也是反复被发现的相关因素之一。
2016年发表于《Nature Genetics》的研究发现，目前吸烟的人更容易检测到mLOY。戒烟时间越长，这种关联有减弱的趋势，遗传易感性也参与其中。 2
研究考察的是mLOY被观察到的频率与吸烟史的关系，并不是丢失的染色体重新生成的过程。
我认为这一点很重要。它提示，部分细胞的遗传变化不仅与年龄有关，也可能与我们经历的环境和生活方式有关。
5. 除了决定性别，Y染色体还做什么？
提到Y染色体，我们首先想到的通常是性别决定和生殖功能。因此，可能会觉得成年以后血细胞丢失Y染色体，影响应该不大。
然而，2021年一项分析人类免疫细胞的研究发现，丢失Y染色体的细胞中，其他染色体上基因的活性也发生了改变。具体影响哪些基因，会因免疫细胞类型而异。 3
基因表达，是指细胞使用哪些基因的信息，以及使用多少。这提示，丢失Y染色体可能与整个细胞的运作方式相关。
打个比方，就像公司里一个部门的变化，影响了其他部门的工作。
发生这种变化的免疫细胞，也会影响其他器官吗？
6. 血细胞的变化，与心脏病死亡风险升高有关
2022年7月，Soichi Sano及其同事在《Science》发表了一项将mLOY与心脏病联系起来的研究。
研究者分析了英国生物样本库男性的血液基因组数据及死亡数据，中位随访时间为11.5年。
他们观察到，丢失Y染色体的白细胞比例与心血管相关死亡存在关联。在探索性分析中，研究者以超过40%的白细胞为界划分参与者。该组的心血管相关死亡相对风险，比对照组约高31%。 4
如何解释人群随访数据中的这种关联？研究者通过小鼠实验，进一步考察血细胞丢失Y染色体如何影响心脏。
7. 没有改变心肌细胞，心脏却发生了变化
研究者通过基因编辑去除骨髓细胞的Y染色体，再将这些细胞移植给小鼠，由此建立造血细胞谱系中的mLOY模型。
随着这些小鼠衰老，心脏纤维化更多，心功能下降也更明显。
纤维化是组织内过度积累类似瘢痕的纤维性物质。心脏组织需要灵活运动才能收缩和舒张，过度纤维化会妨碍这一过程。
研究者关注进入心脏的巨噬细胞。巨噬细胞参与清除受损组织和组织修复。丢失Y染色体的巨噬细胞，表现出促进纤维化的特征。 4
来源：Sano S et al., Science, 2022;377:292–297。Reverse Entropy根据研究原创绘制，未复制原论文图片。 图片来源
名为TGF-β1的信号参与了这一过程。名字也许陌生，可以把它理解为调节组织修复和基质生成的信号之一。当信号过强时，成纤维细胞可能被激活，组织内积累过多基质。
在另一个给心脏施加压力负荷的实验中，阻断TGF-β1的抗体部分缓解了mLOY小鼠的心功能恶化。 4
也就是说，无须直接改变心脏细胞的染色体，血液来源的免疫细胞发生变化，就可能改变心脏的状态。
8. 一个器官的衰老，究竟从哪里开始？
其实，这是我最感兴趣的问题。
器官衰老的原因，会不会位于器官之外？
心功能下降时，我们自然先想到心脏。但这项研究展示的过程，是从骨髓和血细胞开始的。免疫细胞传递的信号发生改变，可能影响另一个器官的组织状态。
这就像一栋建筑的维护和维修团队，改变了工作方式。
维修不是越多越好。需要修的地方应该修复，但如果连必须活动的结构都被填得僵硬，反而会妨碍功能。
我希望未来的研究能阐明：mLOY改变了免疫细胞的哪些功能、改变到什么程度，以及这些影响能否被控制。思考抗衰老时，我认为不仅要关注单个细胞的损伤，也要关注细胞之间交换的信号，以及它们维持组织的方式。
9. 现在需要检查或治疗吗？
常规血液检查中的白细胞计数，无法直接识别mLOY。研究中会分析血细胞DNA，估计Y染色体是否丢失及丢失程度，或使用直接观察细胞染色体的方法。 1 4
这里讨论的研究，并不是评估“对一般男性人群进行筛查，再依据结果治疗，能否减少心脏病”的临床试验。因此，仅凭这些发现，还不足以作为开始使用特殊药物或补充剂的理由。
检测到mLOY，也不意味着必然患心脏病。改变细胞的比例与个人健康状况各不相同，不必过度担心。
现阶段，我更愿意把它看作深入理解男性衰老与免疫细胞的线索，而不是焦虑的理由。
结语
我们很容易把基因看作出生时便固定、一生不变的东西。嵌合性Y染色体丢失说明，在生活过程中，部分细胞的遗传组成也会改变。
这种变化的影响，可能不会止于发生变化的细胞。如果血细胞的改变能够影响其他器官的修复和功能，我们对衰老的视野也需要拓宽。
除了问“哪个器官老了？”，我们还可以问：“有没有办法让这个器官重新年轻？”
一条小小染色体的丢失，提出了这些问题。我期待揭开这些联系的研究，为抗衰老治疗开辟新的可能。
参考文献
1. Thompson DJ, et al. Genetic predisposition to mosaic Y chromosome loss in blood. Nature. 2019;575:652–657. DOI: 10.1038/s41586-019-1765-3. 论文 · 开放全文
2. Zhou W, et al. Mosaic loss of chromosome Y is associated with common variation near TCL1A. Nature Genetics. 2016;48:563–568. DOI: 10.1038/ng.3545. 论文 · 开放全文
3. Dumanski JP, et al. Immune cells lacking Y chromosome show dysregulation of autosomal gene expression. Cellular and Molecular Life Sciences. 2021;78:4019–4033. DOI: 10.1007/s00018-021-03822-w. 开放全文
4. Sano S, et al. Hematopoietic loss of Y chromosome leads to cardiac fibrosis and heart failure mortality. Science. 2022;377:292–297. DOI: 10.1126/science.abn3100. 论文 · 开放全文
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