衰老的秘密，会不会藏在免疫系统里？
随着年龄增长，我们的皮肤出现皱纹，肌肉逐渐减少。
但身体里有一个器官，在这些变化出现之前，就开始缩小了：胸腺。
它是一个小小的免疫器官，位于胸骨后方、心脏的前上方。
儿童时期它很活跃，随着成长，许多组织逐渐被脂肪替代，但并不会完全消失。
2019年，科学家发表了一项有趣的研究。
在接受旨在恢复退化胸腺的治疗后，胸腺的MRI表现和生物学年龄估计值都发生了变化。
究竟发生了什么？
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1. 胸腺是一所培养免疫细胞的学校
我们体内有负责识别威胁的免疫细胞，其中最重要的一类就是T细胞。
它们攻击受感染的细胞，或调节其他免疫细胞的活动。
但它们并非一开始就能胜任工作。来自骨髓的未成熟细胞会前往胸腺，在那里成熟并接受筛选。
骨髓送来新生，胸腺就是他们的学校。
另一项重要任务，是筛掉那些可能攻击自身组织的细胞。
完成教育后，T细胞分布到全身，保护我们。
来源：Reverse Entropy制作。参考Palmer（2013年）的概念图。
2. 胸腺会随年龄迅速缩小
胸腺在儿童时期尤其活跃。
随着成长，供T细胞成熟的组织逐渐减少，脂肪增多。这叫胸腺退化。
成人仍保留一部分功能，但供应新T细胞的能力通常会下降。
免疫系统更加依赖那些记得既往病原体的细胞，应对新威胁的能力也可能受到影响。
这让我想到一个问题。
是因为身体衰老，胸腺才缩小？还是胸腺退化，加速了其他方面的衰老？
两个方向都可能存在影响。
我感兴趣的是：胸腺会不会是推动衰老的重要因素之一。
3. 研究者尝试恢复人的胸腺
这就是2019年发表的TRIIM研究。
研究分析了9名51–65岁男性约一年的治疗结果。最初入组10人，最终9人进入结果分析。
主要使用的药物是生长激素、DHEA和二甲双胍。
选择生长激素，是因为它可能促进胸腺组织恢复。但它也可能影响血糖和胰岛素调节，因此研究者加入另外两种药物，希望降低代谢负担。
由于多种药物联合使用，无法区分哪种成分带来了哪种变化。
4. MRI上的胸腺发生了变化
治疗后，胸腺中非脂肪组织的比例增加，9人中有7人观察到有意义的变化。
来源：Fahy GM et al. Reversal of epigenetic aging and immunosenescent trends in humans. Aging Cell. 2019;18:e13028. 图2，未经修改。
Fahy等，《Aging Cell》（2019年），图2。CC BY 4.0。原始研究图未作修改。
就像学校的一部分校舍，重新投入了使用。
MRI显示非脂肪组织增加，并不等于免疫功能已完全恢复。
但这个发现仍然有趣，因为它提示，成年人的胸腺仍保留一定的改变能力。
5. 免疫细胞相关指标也变了
血液中部分免疫细胞的组成发生改变，与初始T细胞相关的指标也增加了。
初始T细胞尚未遇到特定病原体，可以把它们理解为准备应对陌生敌人的免疫新兵。
这提出了一个可能性：抵抗感染或癌症的能力或许也能提高。
6. 日历年龄增加，检测估计的年龄却下降了
研究者还分析了DNA甲基化，也就是附着在DNA上的化学标记。
表观遗传时钟，是根据这些模式估计年龄的工具。
大约一年后，将多个时钟的结果取平均，估计年龄向年轻方向移动，约比治疗前年轻1.5岁。
如果把日历上已经过去的一年也算进去，估计年龄与实际年龄之间的差距，大约改善了2.5年。
来源：Reverse Entropy根据Fahy GM等（2019年）的研究结果制作。
7. 这些结果应该怎样理解？
DNA甲基化时钟很有用，但并不能完美衡量身体衰老的每个方面。
最关键的是，这是一项只有9人的小型研究，没有安慰剂对照组。
也很难区分，年龄估计值的变化究竟由胸腺恢复引起，还是来自药物的其他作用。
这并不意味着研究没有价值。
它的意义在于，在人体中观察到了再次改变退化胸腺和免疫相关指标的可能性。
8. 胸腺也是我个人抗衰老方案的一部分
我认为，免疫系统在衰老中的作用很重要。
因此，在个人方案中，我也纳入了与胸腺有关的免疫调节思路。
我使用的是一种叫胸腺肽α1（thymosin alpha 1，thymosin α1）的肽。
它的主要作用包括以下几个方面。
调节T细胞反应
T细胞在识别病毒感染细胞和异常细胞时，发挥重要作用。
胸腺肽α1可能影响T细胞的成熟与功能，以及免疫信号传递。
涉及自然杀伤（NK）细胞的免疫反应
NK细胞属于先天免疫细胞，能够识别受感染的细胞和部分异常细胞。
一些研究观察到，使用胸腺肽α1后，NK细胞活性或免疫相关指标发生变化。
树突状细胞与先天免疫反应
研究也考察了胸腺肽α1对树突状细胞，以及Toll样受体相关免疫信号的影响。
这些作用有助于身体应对感染。
我感兴趣的，不是让免疫力不加区分地变得更强。
而是随着年龄增长，我们能否维持平衡的免疫功能。
免疫系统不仅参与抵御感染，也参与清除受损细胞、监视异常细胞和修复组织。
9. 胸腺会不会是衰老的原因之一？
免疫系统与皮肤、血管、肌肉、大脑等许多组织相互联系。
如果免疫系统的变化，让受损细胞更难清除、炎症更难调节，组织环境也可能受到影响。
我关注的是，胸腺退化是否可能加速其他方面的衰老。
当然，仍有很多问题需要检验。
仅仅胸腺变大，或估计年龄下降，还不够。
新T细胞的供应真的会改善吗？
能够应对不同威胁的T细胞种类，会变得更多样吗？
疫苗反应和抵抗感染的能力会提高吗？
对异常细胞的监视，以及慢性炎症，也会改善吗？
最终，这能延长我们健康生活的时间吗？
这些问题需要更多人参与的对照试验，以及长期观察。
最后
我认为，抗衰老的目标，不只是把检测显示的年龄降低几岁。
真正重要的是，让身体更长久地保有自我保护、清除损伤和恢复的能力。
从这个角度看，胸腺是一个很有吸引力的研究对象。
如果我们能恢复一个成年后逐渐退化的器官功能，而且这种改变还能惠及其他器官，会怎样呢？
答案尚未揭晓。但我会继续关注胸腺再生和免疫衰老的研究。
也许，帮助衰老的免疫系统重新正常运作，会成为一项重要的抗衰老策略。
参考文献
Fahy GM, Brooke RT, Watson JP, et al. Reversal of epigenetic aging and immunosenescent trends in humans. Aging Cell. 2019;18(6):e13028.
Palmer DB. The effect of age on thymic function. Frontiers in Immunology. 2013;4:316.
Thymosin alpha 1: A comprehensive review of the literature. World Journal of Virology. 2020.
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